7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉
[CAS 17680-55-6]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 喹啉类化合物
• 产品名称: 7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉
• 英文名: 7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
• 分子式: C₉H₁₀BrN
• 分子量: 212.09
• CAS 登录号: 17680-55-6
• EC 号码: 681-601-0
• 分子行输入简码SMILES: C1CNCC2=C1C=CC(=C2)Br

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: 32 - 35 °C (实验值)
• 沸点: 282.9±40.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 124.9±27.3 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.581 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P270-P271-P280-P301+P317-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P319-P321-P330-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315

chemBlink 化学品故事

7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline（7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉，CAS 17680-55-6）是一种主要作为医药和 medicinal chemistry intermediate 使用的含氮杂环化合物，分子式为 C₉H₁₀BrN，分子量为 212.09。它由一个 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 骨架和位于芳香环 7 位的溴组成。这两个结构特点赋予它双重性质：tetrahydroisoquinoline 是具有重要 medicinal chemistry 意义的 molecular scaffold，而溴又提供了一个可以继续进行结构修饰的 synthetic handle。

Tetrahydroisoquinoline 通常简称 THIQ，由一个苯环与一个部分饱和的六元含氮环稠合而成。这样的结构处在平面芳香杂环和完全柔性的胺之间：芳香部分提供相对刚性的分子表面，而饱和含氮环则带来碱性和更加明显的三维结构。

THIQ 骨架存在于许多天然产物和生物活性化合物中。Tetrahydroisoquinoline alkaloids 构成了一个庞大的天然化合物家族，而 medicinal chemistry 也长期利用这个 scaffold 研究酶、受体、离子通道以及其他 biological targets。当然，这并不意味着所有 THIQ derivatives 都具有相似的生物活性；它真正的价值在于提供了一个紧凑的分子平台，可以在不同位置安装取代基并系统研究这些变化。

7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 特别有用，是因为它同时具有两个性质不同、可以分别修饰的位置。Secondary amine 可以进行 N-alkylation、N-acylation、sulfonylation、reductive amination 等反应；与此同时，芳香环上的 carbon-bromine bond 又提供了第二个适合 transition-metal-catalyzed chemistry 的连接位置。

这个溴对于 medicinal chemistry 尤其有价值，因为 aryl bromides 可以参与 Suzuki-Miyaura 等 cross-coupling reactions。在这些反应中，原来的 carbon-bromine bond 被新的碳碳键或者碳杂原子键取代。因此，研究人员可以从同一个 7-bromo-THIQ core 出发，在 7 位安装许多不同的 aromatic、heteroaromatic 或其他分子片段。

这种方法正是 structure-activity relationship，也就是 SAR 研究的核心策略之一。研究人员不需要为每一个候选分子重新设计完全不同的合成路线，而可以先制造一个用途灵活的 common intermediate，然后反复改变其中一个位置。随后比较这些 analogs 的生物学结果，就能够研究分子大小、极性、电子性质以及三维形状的变化怎样影响活性。

THIQ 的 7 位本身也曾经成为这类研究的对象。早期 medicinal chemistry 工作研究了 substituted tetrahydroisoquinolines 对 phenylethanolamine N-methyltransferase，也就是 PNMT 的抑制作用。PNMT 是催化 norepinephrine 甲基化形成 epinephrine 的酶，这也是 epinephrine 生物合成的最后一个酶促步骤。

这些研究发现，改变 tetrahydroisoquinoline 芳香部分的取代基，可以明显影响分子与 PNMT 的结合。7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 就是被研究的化合物之一。这类实验的意义并不仅仅在于某一个具体抑制剂，而是非常直观地展示了 medicinal chemistry 的基本方法：只改变一个确定位置上的一个原子或取代基，就可能改变小分子与酶结合位点之间的相互作用。

因此，这个溴在不同实验中实际上可以具有两种完全不同的身份。在一种情况下，它是接受 biological evaluation 的最终结构的一部分，它的体积、可极化性和疏水性质都可能影响 molecular recognition；而在另一种情况下，它只是一个临时存在的 synthetic handle，化学家利用 carbon-bromine bond 完成交叉偶联，然后让溴离开，换上完全不同的分子片段。

Secondary amine 又增加了另一个结构变化维度。研究人员可以改变氮上的取代基而让 7-bromo 保持不变，也可以暂时保护氮，然后专门在芳香环上进行反应。通过依次控制这两个位置，可以比较高效地构建一系列结构相关的 THIQ derivatives。

这个化合物的公开制备方法还很好地展示了 protecting-group chemistry。一个报道路线使用 N-trifluoroacetyl-protected 7-bromotetrahydroisoquinoline 作为中间体，然后用 methanol 和 aqueous sodium carbonate 处理，除去 trifluoroacetyl protecting group，释放出游离的 secondary amine。公开制备实例报道得到 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 的收率为 85%。

Protecting group 可以理解为给分子的某个反应位置戴上一个临时的“保护罩”。如果 amine 的反应性会干扰分子其他部分需要进行的化学反应，化学家可以暂时把它转变成反应性较低的衍生物；等其他步骤完成以后，再把保护基除去。对于 7-bromo-THIQ，这种方法可以使含氮部分和芳香环部分的化学反应分别得到控制。

因此，商业供应商主要把 CAS 17680-55-6 定位为 pharmaceutical intermediate 或 research building block。这个区别很重要。虽然 THIQ scaffold 广泛存在于生物活性化合物中，而且 7-bromo-THIQ 本身也曾用于 enzyme-inhibition research，但商业供应的这个试剂并不是一种获批药物。它的主要价值仍然是作为进一步研究和合成的起点。

7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 因而很好地展示了 medicinal chemistry 中两种互相配合的思想。Molecular scaffold 提供一个具有特定形状、可以与 biological target 相互作用的基本平台；synthetic handle 则让研究人员能够系统地改变这个平台。

在这个小分子中，tetrahydroisoquinoline ring 是平台，而 bromine 同时是一个取代基和一张“邀请函”。化学家既可以研究 bromine 本身怎样影响 biological recognition，也可以把它移走，再换上几十种不同的结构。于是，同一个小分子既可以成为研究分子识别的对象，又可以成为制造下一代候选分子的起点。

References

1. PubChem. 7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, CID 10729255. CAS 17680-55-6.

2. Grunewald, G. L. et al. (1982). Structure-activity studies of substituted tetrahydroisoquinolines as inhibitors of phenylethanolamine N-methyltransferase. Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1235-1240.

3. Journal of Organic Chemistry (1998), 63, 4116. Synthetic chemistry of substituted tetrahydroisoquinoline derivatives.

4. WO 2008/076954 A2. Preparation of 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline through deprotection of an N-trifluoroacetyl intermediate.

5. Fisher Scientific / Thermo Scientific Chemicals. 7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, CAS 17680-55-6.